Science：癌症免疫疗法新抗病毒——VISTA

虽然本体需要薄弱的免疫来对炎感染，但肿瘤细胞也需控制这种中间体的强度，以免对有益该组织造成伤害。在过去10年里，美国地质学家Randolph NoelleClark团队之前找到了许多被肿瘤细胞用来“缓和”免疫的分子会。不过，尽管这些被指为为“负性安全地可抑制突变”的分子会不一定是必需的，能够通过可抑制T细胞膜对自身炎体的免疫来上限诱发的发展，但它们也会像“刹车”一样上限肿瘤细胞对癌细胞膜的攻击。VISTA就是这类负性安全地可抑制突变当中的一种, 在帕金森氏症化学疗法当中起着关键性。

VISTA全指为为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被找到的其它在重置的T红细胞膜上表述的负性安全地可抑制突变多种不同，VISTA是一种在naïve T红细胞膜上表述的可抑制性酶。原先才有确凿得显现出结论，敲除VISTA性状会极大调低T细胞膜酪氨酸的炎免疫力。

在1年底17日除此以外刊登于ScienceMagazine上的一项研究工作当中，NoelleClark团队进一步实地调查了VISTA在保持稳定naïve T细胞膜沉默和耐受性方面的动态[1]。

研究工作找到，VISTA的性状缺少会导致naïve T细胞膜亚群的原先分布区：沉默（不活动）亚群相当大减少，记忆样抑制作用于T细胞膜亚群增高。在缺少固有VISTA表述的意味著，naïve T细胞膜在表观性状型和mRNA水振乏善可陈为会对T细胞膜酶和细胞膜突变刺激产生更强的叛离。VISTA性状缺少或用免疫阻塞VISTA会导致炎体炎体T细胞膜相当大扩增以及抵炎力减缓。不过，在炎症需下，VISTA在炎体炎体T细胞膜上的表述减缓，其上限 naïve T细胞膜叛离的能力会消失。历史学者们认为，这些找到得显现出结论，VISTA是naïve T细胞膜一个新颖的负性安全地酶。

NoelleClark对此，VISTA可能是可抑制帕金森氏症和诱发性疾病当中免疫一个MVP的机理。就像其它负性安全地可抑制突变一样，在帕金森氏症当中阻塞VISTA不必要减慢宿主产生炎炎体免疫的能力。

事实上，目前，才有特异性VISTA的制剂带入诊疗研究工作先决条件，如CA-170。

CA-170是一款选取性特异性PD-L1和VISTA的口服糖类双重拮炎剂。根据其开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有相像的内部结构，两者都是T细胞膜动态的有效率可抑制突变。原先才有动物研究工作得显现出结论，PD-1/PD-L1相互抑制作用以及VISTA的牵头阻塞可改善某些框架当中的炎中间体[2]。诊疗前数据结果显示，CA-170在多种框架当中乏善可陈显现出了类似PD-1或VISTA免疫的炎抑制作用，且病毒学研究工作证明其是安全的。

2年底6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将筹集资金并进行一项IIb/III期随机研究工作，在约240事例非点状非小细胞膜肺癌(nsNSCLC)患者当中评量CA-170牵头放化疗的。月份，Aurigene曾在EMSO上刊登CA-170治疗都将（包括nsNSCLC）患者的IIa期“袋子研究工作”的诊疗数据。研究工作结果结果显示，与各种PD -1/PD-L1免疫来得，CA-170在nsNSCLC患者当中结果显示显现出了良好的耐用性和有效率性。数据支持CA-170无论如何视作nsNSCLC的治疗选取。

除了糖类CA-170，Curis还在来年1年底从ImmuNext的公司赢得了开发和商业化用于帕金森氏症治疗的VISTA免疫的影音当今世界权利，包括ImmuNext的险胜化合物CI-8993（原先为JNJ-61610588）——一款处于诊疗先决条件的VISTA唑。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作开发。2016年，Janssen触发了CI-8993的诊疗研究工作，在Ia期试验当中评量其治疗晚期实体瘤的耐用性、药代动力学和药效学。研究工作招募了12事例患者，其当中1事例患者显现显现了与细胞膜突变释放症候群系统性的剂量上限副抑制作用。之后，Janssen选取结束研究工作，ImmuNext原先赢得了对CI-8993的控制权。根据除此以外的协议，Curis开发计划在2020年原先触发CI-8993的Ia/Ib期研究工作。

VISTA也被指为为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1词源物），最早于2011年3年底由NoelleClark团队找到。刊登于Journal of Experimental MedicineMagazine上的篇文章说明了，VISTA是负可抑制T细胞膜中间体的一种新型免疫可抑制分子会，可能在诱发的发展以及帕金森氏症免疫监视当中发挥着抑制作用[3]。同年7年底，斯坦福大学展览品振博士团队在The Journal of ImmunologyMagazine上刊登的一项研究工作指为，他们找到了PD-1H（之后被断定也就是VISTA），且断定，PD-1H在豚鼠多种该组织（包括脾脏、脊柱、大脑、肺、肌肉、肾脏、生殖器官等）当中以及造血细胞膜表面广泛表述[4]。

直至，陆续有与VISTA（PD-1H）系统性的研究工作刊登。两三年前，思坦维在开发PD-1免疫的同时追捧到了VISTA（PD-1H）这个免疫可抑制分子会，并触发系统性免疫的研发。然而，由于原先一直并未比对显现出VISTA（PD-1H）的底物或酶，针对该机理的制剂研发工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，地质学家们路透社了一些系统性进展。事例如，2018年9年底，来自RSimonD Systems的公司的研究工作人员率先路透社了VISTA（PD-1H）的底物——VSIG‐3，且断定VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA路中可抑制全人类T细胞膜动态[5]。而2019年10年底，来自BMS的团队在一篇Nature篇文章当中说明了，VISTA（PD-1H）在氯化钠pH需下（如微马蹄形境当中一样）选取性地加入和可抑制T细胞膜，而VISTA胞外域外缘的多个组氨酸(histidine)残基酪氨酸其与附着和共可抑制酶（adhesion and co-inhibitory receptor）P选取素小分子底物-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究工作还断定，在氯化钠马蹄形境下选取性阻塞VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互抑制作用的免疫能够在肝细胞膜反败为胜VISTA酪氨酸的化学疗法[6]。

除了这些找到，展览品振博士及其合作者来年1年底在PNASMagazine上刊登了一项最主要成果，说明了了全人类VISTA(PD-1H)胞外域固体（分辨率1.9 Å），并课题研究工作了VISTA(PD-1H)特征内部结构对其动态的建树，这些找到对之前的制剂研发具有最主要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样备受瞩目，但VISTA（PD-1H）应会更为受追捧，且是一个有意思的机理。前期研究工作结果显示，特异性VISTA（PD-1H）的免疫结合肽链多种不同不必要带给完全相反的两种结果，一种是抑制作用于VISTA（PD-1H）可抑制免疫，另一种是可抑制VISTA（PD-1H）抑制作用于免疫。对VISTA（PD-1H）底物或酶的了解更为完整将有利于更进一步的制剂研发。究竟该机理终究能不用成药，要各有不同能否筛选显现出“最合适的免疫”。尽管目前这一领域还有很多并不得而知，但由于VISTA（PD-1H）免疫为了将治疗诱发性疾病的潜力（必要：展览品振博士团队2019年12年底刊登在Science Translational Medicine上的一篇研究工作找到，给心绞痛框架豚鼠注射PD-1H沮丧性免疫后，豚鼠不仅发病时间延迟，皮肤疾病也方才缓和[8]），也有炎的愿意，因此，是一个值得在此期间探险和再进一步的机理。

系统性篇文章：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举事例来说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举事例来说：Science）

3# 涎腺腺样囊性癌当中cyclin+D1、p27、Ki67表述的研究工作

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举事例来说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举事例来说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举事例来说：ImmuNext）

7# 展览品振团队连发两文路透社PD-1H化学疗法路中在诱发病当中的抑制作用