Science：白血病免疫疗法新靶点——VISTA

虽然本体须要强悍的病原体来对防感染，但特异性也必需压制这种反应的低压，以免对健康该组织造成人身。在过去10年里，澳大利亚科学界Randolph Noelle指导名誉教授小组并从未挖掘出了许多被特异性用来“加深”病原体的分子内部结构。不过，尽管这些被叫做“负性若有平衡生物体”的分子内部结构通常是有益的，能够通过平衡T细胞核对自身防原的病原体来允许免疫的演进，但它们也时会像“驾驶者”一样允许特异性对肿瘤的反击。VISTA就是这类负性若有平衡生物体之前的一种, 在结核病免疫消除之前起着极为重要。

VISTA全都叫做V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被挖掘出的其它在活化的T淋巴细胞核上解读的负性若有平衡生物体不同，VISTA是一种在naïve T淋巴细胞核上解读的消除性蛋白。此前早事实说明，敲除VISTA蛋白质时会大大的回落T细胞核介导的防免疫力。

在1月17日最新公开发表于Science刊物上的一项原始数据分析之前，Noelle指导名誉教授小组促使调查了VISTA在确保naïve T细胞核噩梦和耐受性方面的功能性[1]。

原始数据分析挖掘出，VISTA的蛋白质缺失时会造成了naïve T细胞核亚群的重新常见于：噩梦（不文艺活动）亚群明显减少，知觉样抑制T细胞核亚群缩减。在缺乏固有VISTA解读的情况下，naïve T细胞核在性状遗传蛋白质和转录水平体现为时会对T细胞核蛋白和细胞核生物体刺激产生更强的组织起来。VISTA蛋白质缺失或用防体阻碍VISTA时会造成了防原防原T细胞核明显扩增以及依赖性减小。不过，在炎症条件下，VISTA在防原防原T细胞核上的解读减小，其允许 naïve T细胞核组织起来的灵活性时会消失。原始数据分析者们普遍认为，这些挖掘出说明，VISTA是naïve T细胞核一个与众不同的负性若有蛋白。

Noelle指导名誉教授表示，VISTA或许是平衡结核病和免疫性传染病之前病原体一个有价值的催化反应。就像其它负性若有平衡生物体一样，在结核病之前阻碍VISTA或许时会减慢细菌产生防防原病原体的灵活性。

事实上，现在，早防病毒VISTA的药物进入癌症期中，如CA-170。

CA-170是一款选取性防病毒PD-L1和VISTA的口服催化反应内部结构双重拮防剂。根据其开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有相似的内部结构，两者都是T细胞核功能性的有效地消除生物体。此前早动物原始数据分析说明，PD-1/PD-L1相互作用以及VISTA的联合阻碍可改善某些框架之前的防反应[2]。流行病学前原始数据说明，CA-170在多种框架之前体现借助于了类似PD-1或VISTA防体的防作用，且药学原始数据分析显然其是安全都的。

2月6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将捐助并开展一项IIb/III期随机原始数据分析，在约240举例非鳞状非小细胞核前列腺癌(nsNSCLC)病患者之前评估CA-170联合放化疗的。上周，Aurigene曾在EMSO上公开发表CA-170治疗法多种类型（除此以外nsNSCLC）病患者的IIa期“草席原始数据分析”的流行病学原始数据。原始数据分析结果说明，与各种PD -1/PD-L1防体远比，CA-170在nsNSCLC病患者之前说明借助于了良好的安全都性和有效地性。原始数据支持CA-170有或许成为nsNSCLC的治疗法选取。

除了催化反应内部结构CA-170，Curis还在本年1月从ImmuNext子公司获得了开发和商业用于结核病治疗法的VISTA防体的PPTV世界各地权利，除此以外ImmuNext的领先阴离子CI-8993（此前为JNJ-61610588）——一款处于流行病学期中的VISTA单防。

CI-8993在此之前由ImmuNext和Janssen合作开发。2016年，Janssen叫停了CI-8993的癌症，在Ia期试验之前评估其治疗法后期实体瘤的安全都性、药代流体力学和药效学。原始数据分析招募了12举例病患者，其之前1举例病患者借助于现了与细胞核生物体释放综合征特别的剂量允许阿司匹林。之后，Janssen选取结束原始数据分析，ImmuNext重新获得了对CI-8993的压制权。根据最新的协议，Curis开发计划在2020年重新叫停CI-8993的Ia/Ib期原始数据分析。

VISTA也被叫做PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3月由Noelle指导名誉教授小组挖掘出。公开发表于Journal of Experimental Medicine刊物上的期刊了解到，VISTA是负平衡T细胞核反应的一种新型免疫平衡分子内部结构，或许在免疫的演进以及结核病免疫监视之前发挥着作用[3]。同年7月，耶鲁大学展品平名誉教授小组在The Journal of Immunology刊物上公开发表的一项原始数据分析指为，他们挖掘出了PD-1H（之后被得借助于结论也就是VISTA），且得借助于结论，PD-1H在血清多种该组织（除此以外消化系统、肠胃脏、大脑、肠胃、下肢、肺脏、生殖器等）之前以及甲状腺细胞核表面最常解读[4]。

此后，先后有与VISTA（PD-1H）特别的原始数据分析公开发表。两三年前，思坦维在开发PD-1防体的同时非议到了VISTA（PD-1H）这个免疫平衡分子内部结构，并叫停特别防体的共同开发。然而，由于此前始终从未断定借助于VISTA（PD-1H）的羰基或蛋白，针对该催化反应的药物共同开发指导受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学界们新闻报道了一些特别令人满意。举例如，2018年9月，来自RBrownD Systems子公司的原始数据分析人员迅即新闻报道了VISTA（PD-1H）的羰基——VSIG‐3，且得借助于结论VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA渠道消除人类T细胞核功能性[5]。而2019年10月，来自BMS的小组在一篇Nature期刊之前了解到，VISTA（PD-1H）在溶解pH条件下（如微内侧境之前一样）选取性地作准备和消除T细胞核，而VISTA胞外域大块的多个天冬氨酸(histidine)残基介导其与吸附和共消除蛋白（adhesion and co-inhibitory receptor）P选取素糖蛋白羰基-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)为基础。原始数据分析还得借助于结论，在溶解内侧境下选取性阻碍VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互作用的防体都能在体内逆转VISTA介导的免疫消除[6]。

除了这些挖掘出，展品平名誉教授及其鲍尔本年1月在PNAS刊物上公开发表了一项重要成果，了解到了人类VISTA(PD-1H)胞外域固体（分辨率1.9 Å），并要点原始数据分析了VISTA(PD-1H)形态内部结构对其功能性的贡献，这些挖掘出对以后的药物共同开发具有重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应当时会越来越受非议，且是一个有意思的催化反应。之前后期原始数据分析说明，防病毒VISTA（PD-1H）的防体为基础亚基不同或许时会带来仅仅都比如说的两种结果，一种是抑制VISTA（PD-1H）消除病原体，另一种是消除VISTA（PD-1H）抑制病原体。对VISTA（PD-1H）羰基或蛋白的认识越来越清晰将有利于后续的药物共同开发。究竟该催化反应再次能不能成药，要取决于能否挑选出借助于“最合适的防体”。尽管现在这一领域还有很多从未确定，但由于VISTA（PD-1H）防体相结合治疗法免疫性传染病的潜力（缺少：展品平名誉教授小组2019年12月公开发表在Science Translational Medicine上的一篇原始数据分析挖掘出，给心绞痛框架血清针头PD-1H激动性防体后，血清不仅发病早先，皮肤上传染病也再一加深[8]），也有防的希望，因此，是一个很多人之后冒险和跟进的催化反应。

特别期刊：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

请注意：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举举例：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举举例：Science）

3# 涎腺腺样囊性癌之前cyclin+D1、p27、Ki67解读的原始数据分析

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举举例：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举举例：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举举例：ImmuNext）

7# 展品平小组连发两文新闻报道PD-1H免疫消除渠道在免疫病之前的作用